Endokannabinoid-rendszer

Az endokannabinoid-rendszer (ECS) endogén kannabinoidreceptorok csoportja, amelyek megtalálhatóak az emlősök agyában, valamint a központi és a perifériás idegrendszerben. Neuromodulációs lipideket és az ehhez kapcsolódó receptorokat is magába foglalja. Az ECS, vagyis „a test saját kannabinoid-rendszere” részt vesz a különböző élettani folyamatokban, beleértve az étvágy, a fájdalomérzet, a közérzet, az emlékezés és a kannabisz növény pszichoaktív hatásainak közvetítésében. Az ECS továbbá szerepet játszik a sporttevékenységet követő euforikus érzet kialakításában.[

Áttekintés

Két fő típusát azonosították az endokannabinoidreceptoroknak: a CB1-et 1990-ben, valamint CB2-t 1993-ban. A CB1 receptorok elsősorban az agyban, idegrendszerben, valamint a perifériás szervekben, szövetekben találhatók. A CB1 a fő molekuláris célpontja az endokannabinoid ligandumoknak (receptorhoz kapcsolódó molekula), amelyek a következők: az anandamid, valamint az ehhez kapcsolódó mimetikus (utánzó jellegű) fitokannabinoid, a THC. Egy másik fő endokannabinoid a 2-Arachidonoylglycerol (2-AG), amely mindkét kannabinoidreceptor szempontjából aktív, valamint az ehhez kapcsolódó mimetikus fitokannabinoid, a CBD. 2-AG, valamint a CBD szerepet játszik az étvágy, az immunrendszer-funkciók, illetve fájdalom-szabályozási mechanizmusaiban.[

A THC hatását a kannabiszban található fitokannabinoidok, különösen a kannabidiol és terpének bizonyos esetekben javíthatják, szinergisztikus hatást váltanak ki.[

Az endokannabinoid rendszer tág értelemben a következőket foglalja magába:

  • Az endogén arachidonsav-alapú lipidek: anandamid (N-arachidonoylethanolamide, AEA), valamint 2-arachidonoylglycerol (2-AG); ezek az úgynevezett „endokannabinoidok” vagy élettani ligandumok a kannabinoid receptorok szempontjából. Endokannabinoidok minden esetben eicosanoidok.[
  • Az enzimek, amelyek szintetizálják valamint degradálják az endokannabinoidokat, mint a zsírsav-amid-hidroláz vagy monoacilglicerol lipáz.
  • A kannabinoid receptorok: CB1 és CB2, két G-fehérje-kapcsolt receptor, amelyek mind a központi, mind a perifériás idegrendszerben megtalálhatók.
  • A neuronok, az idegpályák, más sejtek, amelyekben ezek a molekulák, enzimek, valamint egyik vagy mindkét kannabinoid receptor típus megtalálható.

Az endokannabinoid rendszert vizsgálták genetikai, illetve farmakológiai módszerek segítségével is. Ezek a tanulmányok kimutatták, hogy a kannabinoidok neuromodulációs szerepet töltenek be különböző folyamatokban, beleértve a motoros képességek tanulását, étvágyat, a fájdalomérzetet, ill. egyéb kognitív és fizikai folyamatokat. A CB1 receptorok elhelyezkedése az endokannabinoid rendszeren belül nagy mértékű átfedést mutat az orexin leképező rendszerrel, amely számos, az előbbiekben említett funkció közvetítésében szerepet játszik mind a fizikai, mind a kognitív szempontból. Továbbá a CB1 receptorok együtt fordulnak elő az orexin leképező idegsejtekkel a laterális hipotalamuszban ill. az orexin rendszer számos struktúrájábantermékében,  ahol a CB1 és az orexin receptor 1 (OX1) receptorok fizikailag, mind funkcionálisan együtt alkotják a CB1–OX1 receptor heterodimert.[

A receptorok expressziója

Kannabinoid-megkötő helyek (receptorok) léteznek szerte a központi és a perifériás idegrendszerben. A két legfontosabb kannabinoid receptor a CB1 és a CB2 receptor, amelyek elsősorban az agyban, immunrendszerben expresszálódnak. Az expresszálódás sűrűsége fajfüggő és korrelációban áll azzal, hogy a kannabionidok milyen hatékonyságot mutatnak egy adott élettani funkcióra. Például patkányok esetén a kannabinoid-kötő helyek legmagasabb koncentrációban a bazális ganglionokban és a kisagy régiókban találhatóak amely agyterületek a mogzások indításában és koordináláséban játszanak szerepet.[ Emberekben a kannabinoid receptorok sokkal kisebb koncentrációban találhatók ezekben a régiókban, amely megmagyarázza, hogy a kannabinoidok miért váltanak ki nagyobb hatást a rágcsálók motoros mozgásában, mint emberekben.

Egy friss tanulmány azt mutatta, hogy a CB1 es CB2 receptorok kiiktatása egerekben nem szüntette meg a kannabinoidokra való érzékenységet, jelezve, hogy legalább egy további releváns receptor is jelen lehet az agyban. Kimutatták hogy a 2-arachidonoylglycerol (2-AG) vegyületet a TRPV1 receptor képes megkötni, ami arra utal, hogy ez a receptor egy lehetséges jelölt a jelenség magyarázatára.[

Az endokannabionid rendszer funkciói

Emlékezet

Tetrahidro-kannabinollal (THC) kezelt egerek esetén kimutatták, hogy csökkenti a hippocampusban a hosszútávú emlékek tárolásának folyamatát. Ezek az eredmények egybevágnak azon tapasztalatokkal, miszerint a kannabisz dohányzás általi használata rontja a rövid távú memóriát. Ez összhangban áll azzal hogy a CB1 receptor nélküli egerekben erősebb volt a hosszútávú emlékek felerősítése, jelezve, hogy az endokannabinoid rendszer meghatározó szerepet játszik a régi emlékek törlésében. Egy tanulmány megállapította, hogy patkányok a nagy dózisú HU-210 (szintetikus kannabinoid) több héten keresztül tartó kezelésének hatására stimulálta a hippocampus régió idegsejtjeinek növekedését a limbikus rendszer azon részében, amely szerepet játszik a deklaratív, térbeli emlékek kialakulásában, de nem vizsgálták a hatásait a rövid távú vagy hosszú távú memóriára.[ Együttesen ezek az eredmények azt sugallják, hogy az endocannabinoidok többféle hatást fejtenek ki az agyi hálózatokban, amelyek hatással bírnak a tanulási és emlékezési folyamatokra.

Szerepe hippokampusz idegsejtképződésében

A felnőtt agyban az endocannabinoid rendszer elősegíti a szemcsés sejtek neurogenezisét. A Gyrus dentatus szubgranuláris zónájában (SGZ) a multipotens idegi őssejtek (NP) ún. lány sejteket alkotnak, ezek pedig több hét alatt szemcsés sejtekké érnek, amelyek axonokat és szinapszisokat alakítanak ki a CA3 régióban. Kimutatták, hogy ezek az őssejtek a hippokampuszon belül tartalmaznak amid-hidroláz zsírsavat (FAAH), ill. expresszálják a CB1 receptort, valamint hasznosítják a 2-AG-t. Meglepő módon az endogén és exogén kannabinoidok a CB1 aktiválása révén elősegítik a neurális őssejtek osztódását, differenciálódását. Ez az aktiválási jelenség megszűnik a CB1 receptor kiütésének hatására.

Étvágy

Számos tanulmány talált összefüggést az endokannabinoid rendszer és élelemkereső viselkedés között. Egyre több adat utal arra, hogy a THC a CB1 receptorokhoz kapcsolódva a hipotalamusz idegsejteiben közvetlenül növeli az étvágyat. Úgy gondolják, hogy a hipotalamusz neuronjai endokannabinoidokat termelnek az éhség szabályozására. A termelt endokannabinoidok mennyisége fordítottan korrelál a vér leptin-szintjével. Például leptin nélküli egerek nemcsak rendekívül elhízottak lettek, de a hipotalamusz extrém magas endokannabinoid szintet alakított ki kompenzációként. Hasonlóképpen, amikor ezeket az egerek egy az endokannabinoid szempontjából ellentétes hatást kiváltó vegyülettel kezeltek (inverse agonist), mint például a rimonabant, az étel fogyasztása csökkent. Amikor a CB1 receptort kiütötték egerekben, ezek az állatok általában soványabbak, kevésbé éhesek voltak, mint a normál egerek. Kapcsolódó tanulmány megvizsgálta a THC a hatását az élelmiszer fogyasztásának élvezeti faktorára és azt találták, hogy szacharóz oldat adása esetén fokozott dopamin felszabadulás történt. A kapcsolódó tanulmány megállapította, hogy az endokannabinoidok hatással vannak íz érzékelése az ízérzékelő sejtekben.[ Kimutatták, hogy az endocannabinoidok hatására szelektíven nő az édes ízekhez kapcsolódó neurális jelzések erőssége, míg leptin hatására ugyanez csökken. Amellett, hogy szükség van a további kutatásokra, ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kannabinoid rendszer jelentős hatással van az étvágyra és élelemkereső viselkedésre a hipotalamuszban és az agy jutalomközpontjában (ún. nucleus accumbens) kiváltott hatások által.

Energia-egyensúly és anyagcsere

Az endokannabinoid rendszerről kimutatták, hogy elősegíti a szervezet homeosztázisát több anyagcserefunkció szabályozása által, mint például az energia tárolás, valamint a tápanyag szállítása. Kihat a perifériás szövetekben például a zsírsejtekre, májsejtekre, a gyomor-bél traktusre, a vázizmokre valamint a hasnyálmirigyre. Szabályzó szerepe van a inzulin érzékenységben is. Az endocannabinoid rendszernek szerepe lehet olyan klinikai állapotok kialakulásában, mint például az elhízás, a cukorbetegség, érelmeszesedés, vagyis szív és érrendszeri szerepe is lehet. 

Az anyagcsere és a kannabisz kapcsolatáról bővebben >>>itt<<< .

Stressz válasz

Amíg a glükokortikoidok kiválasztása válaszul a stresszes ingerekre egy adaptív válasz, amely általában véve szükséges ahhoz, hogy egy szervezet megfelelően reagáljon a kiváltó okra, addig a hosszan tartó kiválasztás ártalmas lehet (krónikus stressz). Az endocannabinoid rendszer elősegíti a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely (HPA tengely) beidegződését az ismételt stressz kitettség kezelésére. Vizsgálatok igazolták, hogy stresszhelyzetek hatására az anandamid illetve a 2-AG eltérő módon szintetizálódnak. Az anandamid csökkenését találták a tengely mentén, amely hozzájárult ahhoz, hogy korticoszteron szintje elemkedjen; ezzel szemben, a 2-AG szintjében növekedést találtak az amygdala területen ismétlődő stressz hatására, ami negatívan korrelált a korticoszteron válasz nagyságával. Ezen hatások megszűntek a CB1 antagonista AM251 adásának hatására, amely alátámasztja, hogy ezen hatások kannabinoid receptor függőek.[ Ezek a megállapítások azt mutatják, hogy az anandamid, illetve a 2-AG eltérő módon szabályozzák a HPA tengely válaszát: míg a HPA tengelyben a 2-AG megakadályozza, hogy a túlzott glükokortikoid kiválasztás történjen nem fenyegető ingerek esetén, addig a bazális corticosterone kiválasztás növelésével az anandamid lehetővé teszi a HPA tengely reagáslását szokatlan ingerek esetén.

Szociális viselkedés, szorongás

Kannabinoidoknak való hosszan tartó, túlzott kitettség esetén gyakran figyelhetők meg antiszociális hatások. Ezek alapján egerekben kikapcsoltak kannabionid receptorokat, hogy megvizsgálják a receptorok hatását a viselkedésre. A kutatók szelektíven célozták meg a glutamáterg és a GABAerg agykérgi intermedier (közvetítő) neuronokat és vizsgálták az eredményeket nyílt terepen való mozgás, szokatlan tárgyakkal való találkozás, szociabilitás szempontjából. A glutamaterg kannabinoid receptorok kiütése esetén, csökkent tárgyak felfedezésének képessége, a szociális interakciók, fokozottan agresszív viselkedés volt tapasztalható. Ezzel szemben, GABAerg kannabinoid receptorok kiütés esetén az egerek fokozódott a felfedezési készség, a szocializáció, nyílt terepen való mozgásképessége.[ Ezek az eltérő hatások rámutatnak arra, hogy milyen fontos szerepet tölt be az endokannabinoid rendszer a szorongásfüggő viselkedés szabályozásában. Az eredmények arra utalnak, hogy a glutamáterg és GABAerg neuronok együttesen segítik, hogy a szervezet megfelelően tudjon reagálni újszerű helyzetekre.

Immunrendszer

A rendelkezésre álló bizonyítékok azt támasztják alá, hogy az endokannaionidok idegi- és immunszabályozó szereppel bírnak az idegrendszeren belül. Szerepet játszhatnak az akaratlan izomrángások, a gyulladás és a sclerosis multiplex tüneteinek enyhítésében. Kisérletileg igazoltan elősegítik a GTPase enzimek aktiválását makrofágokban, neutrofil és csontvelő sejtekben. Elősegítik továbbá a B sejtek eljutását az ún. marginalis zónába ill. az egészséges IgM szint szabályozását.[ Egyes betegségek esetén megfigyelték a kannabionid receptorok felszabályzódását amely enyhítette a betegség tüneteit és a gátolta a betegség továbbterjedését.

Sclerosis multiplex

Ókori kínai, görögországi feljegyzések arra utalnak, hogy a Cannabis indica alapú készítményeket általánosan használták sclerosis multiplex-szerű tünetek, mint a remegés, izomfájdalom esetén. Modern kutatások megerősítették, hogy beteg egerekben, ahol mind az endogén, mind az exogén agonisták pozitív hatást mutattak a remegés, izommerevség esetén. További kutatásokat igényel, hogy a gyógyszeripari készítmények, például a dronabinol ugyanezt a hatás emberekben is kiváltja-e. Egyre növekszik azon sclerosis multiplex betegek száma, akik az orvosi kannabiszt öngyógyításra használják, így nagy érdeklődés övezi az endokannabionid rendszer legális kiaknázását és az ezt vizsgáló kutatásokat. Egér modellekben sclerosis multiplex hatására a CB1 receptorok alapvető csökkenését és átrendeződését figyelték meg a kisagyban. A kisagyi szövetek rostjainak immunhisztokémiai vizsgálatában kiderült, hogy ez az abnormális expresszió a betegség visszaesési fázisában történt, de visszatért a normális állapothoz a betegség mérséklődése esetén. Más vizsgálatok arra utalnak, hogy CB1 agonista vegyületek elősegítik az oligodendrocyták túlélését in vitro kísérletekben növekedési és tropikus faktorok hiányában, ráadásul kimutatták, hogy ezek az agonisták támogatják a mielin lipid-fehérje mitokondriális RNS expresszióját. (Kittler et al., 2000; Mollna-holgado-t et al., 2002). Ezek a tanulmányok annak lehetőségére világítanak rá, hogy a kannabinoid-kezelés lehet, hogy nemcsak a tünetek mérséklésére lehet hasznos sclerosis multiplex esetén, hanem képes lehet javítani is az oligodendrocita sejtek működését (ellenőrizte Pertwee, 2001; Mollna-holgado-t et al., 2002). A 2-AG serkenti egy microgliális sejtvonal osztódását egy CB2 receptor-függő mechanizmus által, valamint növeli a microgliális sejtek számát a sclerosis multiplex esetén.[

Női reproduktív szervek

Egy összefoglaló tanulmány szerint az ECS hatással bír a női reproduktív rendszer következő folyamataira:[

Az endokannabionid rendszer egyensúlyának felborulása számos patológiai kórkép kialakulásával hozható kapcsolatba.[38]

A fejlődő embrió már korai fázisban expresszálja a kannabinoid receptorokat, amelyek érzékenyek a méh által kiválasztott anandamidre. Ez a jelfolyamat fontos szabályozó szereppel bír az embrió beágyazódásának időzítésében, valamint a méh fogékonyságában. Egereken kimutatták, hogy az anandamid modulálja a méhfalba való beágyazódás valószínűségét. Például emberek esetén a vetélés valószínűsége megnő, ha a méh anandamid szintje túl alacsony vagy túl magas. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a bevitt exogén kannabinoidok (pl. marihuána) csökkentheti a teherbeesés valószínűségét azon nők esetén, akiknek magas az anandamid szintje, illetve megnöveli a teherbeesés a valószínűségét azok esetén, akiknek az anandamid szintje túl alacsony.[

Vegetatív idegrendszer

A kannabinoid receptorok kifejeződése a perifériás idegrendszerben arra vezette a kutatókat, hogy vizsgálják meg a kannabinoidok szerepét a vegetatív idegrendszer szempontjából. A kutatás megállapította, hogy a CB1 receptor kifejeződnek a preszinaprikus motoros neuronokban, amelyek beidegzik a zsigeri szerveket. Kannabinoid segíti az elektromos potenciál csökkenését, amely csökkenti a noradrenalin kibocsátást a szimpatikus idegrendszer idegeiből. Más tanulmányok azt találták, hogy az endokannabionid rendszer hasonló hatást vált ki a bél motilitásában, valamint a sima izmok beidegzésében az emésztő-, vizelet kiválasztási- és reproduktív rendszerben.

Fájdalomcsillapítás

A gerincvelőben a kannabinoidok elnyomják a káros inger kiváltotta neurális választ az ún. dorsalis érző szarvban, ill. feltehetőleg szabályozzák a noradrenalin bejutását az agytörzsbe.

A fájdalomcsillapítás szempontjából leginkább kutatott endokannabinoid a palmitoylethanolamide. A palmitoylethanolamide egy anandamiddal kapcsolatos telített zsír amin. Bár kezdetben úgy gondolták, hogy palmitoylethanolamide a CB1 a CB2 receptorokhoz kötődik, de később megállapították, hogy a legfontosabb receptorok a PPAR-alfa receptor, a TRPV-receptor, valamint a GPR55 receptor. Palmitoylethanolamidot vizsgálták számos különféle fájdalomcsillapítást igénylő körülmény mellett,[ biztonságosnak és hatékonynak bizonyult. Alapvetően ezek az adatok azt támasztják alá, hogy az endokannabinoidok, valamint a kapcsolódó zsír aminok használhatóak fájdalomcsillapításra; a palmitoylethanolamid elérhető Normast és PeaPure márkanéven, mint gyógyhatású készítmény.

Endokannabinoidok hatással bírnak a placebo jellegű fájdalomcsillapítási válaszok kialakításában.[

Testhőmérséklet-szabályozás

Kimutatták, hogy az anandamid és az N-arachidonoyl dopamin (NADA) hatást fejt ki a TRPV1 nevű hőmérséklet-érzékelő csatornákra, amelyek részt vesznek szervezet hőszabályozásában. A TRPV1-et aktiválja a kapszaicin nevű ligandum (a chilli paprika aktív összetevője), amely szerkezetileg hasonló endokannabinoidokhoz. A NADA a TRPV1 csatornát kb. 50nM EC50 koncentráció mellett aktiválja. Ez a magas aktivációs potenciál arra enged következtetni, hogy a NADA egy endogén TRPV1 agonista vegyület.[ Az anandamidról is megállapították, hogy aktiválja a TRPV1 receptort a szenzoros idegvéződéseken, majd ezt követően, mert vazodilatációt (erek tágulását) eredményez. A TRPV1-et aktiválhatja továbbá a methanandamide és az arachidonyl-2′-chloroethylamide (ACEA).

Alvás

Az endokannabinoid jelfolyamat fokozása a központi idegrendszerben elősegíti az alvási folyamatokat. Patkányok agyába közvetlenül juttatott anandamide segítségével kimutatták, hogy csökkenti ébrenlétet, és elősegíti lassú-hullámú ill. a REM alvási fázisokat. Szintén patkányok agyába juttatott anandamide hatására kimutatták, hogy növeli az adenozin szintet, amely szerepet játszik az elalvásban, és gátolja az ébredést. A REM alvás megvonása a patkányok esetén bizonyítottan növeli a CB1 receptor expresszióját a központi idegrendszerben. Továbbá az anandamid szintje összefüggésben áll a cirkadián ritmussal, patkányok esetén a szintje magasabb a napfényes időszakban, amikoris a patkányok általában alszanak, vagy kevésbé aktívak, mivel éjszakai állatok.

forrás: wiki, mke